Finprove-tutkimus etsii kohdennettua hoitoa syövän geenimuunnoksiin

Viime vuonna käynnistyneessä Finprove-tutkimuksessa etsitään uusia käyttökohteita olemassa oleville syöpälääkkeille. Tutkimukseen voivat osallistua levinnyttä syöpää sairastavat, joiden tautiin normaalisti käytössä olevat lääkkeet eivät tehoa. Uusia mahdollisuuksia kartoitetaan syövän geeniprofiloinnin avulla. 

Tutkimusta johtava HUS Syöpäkeskuksen ylilääkäri Katriina Peltola kertoo, että mukana on tällä hetkellä neljä Suomen viidestä syöpäkeskuksesta, Oulun keskuskin saadaan toivottavasti pian auki. Aloitteentekijänä tutkimuksessa on ollut Hollanti, ja kansainväliseen yhteistyöhön osallistuvat myös muut Pohjoismaat. 

”Yhteistyöllä saadaan kattavammin tutkimustietoa harvinaisiin syöpiin. Kun eri mailla on samanlaisia hankkeita, tietoa pystytään yhdistämään. Hollannissa on 37 miljoonaa asukasta, ja maa on jo tehnyt vastaavaa yhteistyötä USA:n ja Kanadan kanssa.  Myös monissa muissa Euroopan maissa on käynnistymässä samanlaisia hankkeita”, sanoo Peltola. 

Koska Suomi on asukasluvultaan pieni maa ja kyse on harvinaisista syövistä, tutkimusosallistujien rekrytoinnissa on omat haasteensa. 

”Kaikissa syöpäkeskuksissa on rekrytointi menossa. Ensimmäiset potilaat ovat tulleet mukaan viime vuonna ja he ovat jo hoitovaiheessa. Tavoitteemme on noin 50 osallistujaa vuodessa eli kaikkiaan 250 viiden vuoden aikana. Alkuvaiheessa rekrytointivauhti näyttää jäävän tavoitteesta.” 

Tutkimukseen osallistujan täytyy siis sairastaa levinnyttä syöpää, johon normaalisti käytössä olevat hoitomuodot eivät ole tehonneet. Lisäksi hänen pitää täyttää tavanomaiset tutkimukseen osallistumiskriteerit eli olla riittävän hyväkuntoinen ilman hankalasti hoidettavia perussairauksia. 

”Tutkimukseen osallistuminen on hoitavan lääkärin päätös. Potilaan yleisvoinnin pitää olla kohtuuhyvä, liian huono luuydintoiminta tai liian korkeat maksa-arvot ovat esteitä. Pyrimme jalkauttamaan esiseulontavaiheen osaksi normaalitoimintaa ja hoitokäytäntöä.” 

Hoitoa tiettyyn perimän muutokseen 

Osallistujien syöpäkudoksesta tehdään geeniprofilointi, joka antaa syövän laadusta tarkempaa tietoa kuin normaali patologin lausunto. Syövän histologia kertoo, millaisesta kudoksesta syöpä on lähtöisin, mutta geeniprofilointi voikin osoittaa samanlaisia piirteitä jonkin toisen elimen syövän kanssa. 

Tutkimuksen yhtenä keskeisenä tavoitteena on löytää agnostinen indikaatio. Termi tarkoittaa, että riippumatta siitä mistä syöpä on lähtöisin, siinä on tietyntyyppinen syövän perimän muutos, johon voi tarjota kohdennettua hoitoa. 

”Esimerkkinä RAF-kinaasinestäjät toimivat äärimmäisen hyvin melanoomassa, mutta täysin samaan mutaatioon suolistosyövässä ne eivät olekaan tehokkaita. Kyllä histologiallakin on vaikutusta. Syöpä voi käyttää eri reittejä, siksi tässä tutkimuksessa ei katsota pelkästään DNA:ta vaan tehdään RNA-tason analyysiä: selvitetään, onko syövässä aktivoituneina tiettyjä kasvainreittejä.” 

Mikään automaattisesti toimiva ratkaisu geeniprofilointi ei siis ole. Elokuun alkuun mennessä profilointeja on tehty 60, mutta vain osa profiloiduista potilaista päätyy mukaan tutkimukseen.  

Tutkimuksessa on mukana viisi lääkeyritystä ja 14 lääkettä, ja neuvotteluja lääkevalikoiman kasvattamisesta on edelleen käynnissä. Lääkkeen on oltava todettu turvalliseksi ja tehokkaaksi, eli sillä on myyntilupa Euroopassa, mutta ei siihen syöpälajiin, johon sitä tutkimuksessa kokeillaan. 

Mahdollisista hoidoista päätetään Peltolan mukaan puhtaasti tiede edellä. Hoitosuosituksen antaa molecular tumor board –ryhmä, joka koostuu patologista, kliinisestä geneetikosta, molekyyligeneetikosta, onkologista ja bioanalyytikosta. Lopullisen hoitopäätöksen tekee hoitava lääkäri. 

”He valitsevat potilaat sen perusteella mitä muutoksia löytyy, mitä kirjallisuudessa on tapahtunut, mikä vaikuttaa lupaavimmalta. Heillä on täysi valta hoitosuosituksen tekemiseen, edeltä ei ole määritelty mitään raameja.” 

Näyttääkö siltä, että levinneeseen rintasyöpään voisi löytyä uusia hoitoja? 

”Sitä on aivan liian varhaista sanoa, mutta totta kai tutkimukseen on tarjottu paljon rintasyöpäpotilaita. On esimerkiksi nuoria triplanegatiivisia, joille on muuten vähän hoitomuotoja tarjolla.” 

Monentasoisia geenikartoituksia 

Hoidoista päättävään ryhmään kuuluva sairaalageneetikko Soili Kytölä on myös syöpäbiologian dosentti. Hän kertoo, että HUSin genetiikan laboratoriossa tehdään monentasoisia geenitutkimuksia:  

”Eksomisekvensointi tarkoittaa, että kartoitetaan koko koodaava perimän DNA. Paneelisekvensoinnissa kartoitetaan tietty geenijoukko. On myös mahdollista tutkia vain yksittäinen geeni, kuten rintasyövässä pitkään tehtiin BRCA1- ja 2-geeneille.” 

Vaikka HUSLAB siis hallitsee kattavasti geenikartoitukset, Finprovessa tutkimuksia ei toistaiseksi tehdä itse. Sen sijaan näytteet lähetetään Saksaan, jossa myös tehdään hankkeeseen liittyvää tutkimusta. 

Geenikartoituksessa voi Kytölän mukaan löytyä kahdentyyppisiä mutaatioita: sellaisia, jotka ovat syntyneet kasvaimen soluissa tai ituratamutaatioita, jotka liittyvät potilaan geeniperimään. Tunnetuin rintasyöpään liittyvä ituratamutaatio koskee juuri BRCA-geenejä. Myöhemmin löytyneitä ovat esimerkiksi PALB2- ja CHEK2-mutaatiot. 

Kartoituksessa voi löytyä myös geenimonistumia, mikä tarkoittaa, että tiettyä geenin kopiota on paljon enemmän kuin normaalit kaksi kappaletta. Silloin geenin tuotettakin, esimerkiksi proteiinia, syntyy liikaa. Tällainen monistuma on esimerkiksi Her2-positiivisessa rintasyövässä. 

”Meillä on joka viikko potilastapauskokous, johon on valittu 4-9 mahdollista tapausta. Etsimme tietokantojen ja kirjallisuuden perusteella, löytyykö näihin tapauksiin jotakin mahdollista kohdennettua lääkettä”, kertoo Kytölä. 

Mahdollisia kokeiltavia lääkkeitä voisivat olla esimerkiksi PARP-estäjät, joita käytetään nykyisin BRCA-geenimuunnoksen aiheuttamiin syöpiin tai PIK3-estäjät, joita on käytetty tietyn PIK3CA-geenimuunnoksen yhteydessä. 

”PARP-estäjillä on ilmeisesti toinenkin indikaatio, niitä voi kokeilla muihinkin mutaatioihin kuin BRCA-geenin mutaatioihin. Tutkimuksessa on mukana potilas, jonka Her2-negatiivisessa rintasyövässä on PALB2-geenin mutaatio. Sen hoitamiseen on pohdittu PARB-estäjää.” 

Se ikävä vaihtoehtokin on olemassa, että geenikartoitus kyllä kertoo lisää syöpätyypistä, mutta tulokset eivät auta syövän hoidossa. Voi myös selvitä, että joku tietty hoito ei ainakaan tehoa. 

Esimerkiksi CHEK2-geenin mutaatio on melko yleinen. Se esiintyy niin sanottuna ituratamutaationa ja voi lisätä rintasyövän riskiä, samoin myös TP53-geenin mutaatio on tosi yleinen levinneissä syövissä. 

Tutkimus on jatkumo 

Jotta tutkimus olisi tilastollisesti pitävää, tavoitteena on löytää ensin yhteen hoitokohorttiin eli samaa hoitoa saamaan kahdeksan potilasta, joista vähintään yhdellä on hoitovaste neljän kuukauden kuluttua. Seuraavaksi kerätään 16 potilasta ja näistä 24 potilaasta viiden pitää saada hoitovaste, jotta lisää potilaita voidaan ottaa kyseiseen kohorttiin. 

”Lopputavoitteena on saada mahdollisimman monta kohorttia täyteen. Hollannissa kohorteissa voi olla 100-120 potilastakin. Meillä 250 potilasta kaikkiaan on tavoite, johon voisimme pystyä”, arvioi Peltola. 

Vaikka tutkimus on suunniteltu viisivuotiseksi, tavoitteena on Peltolan mukaan saada sille jatkoa. 

”Tämä on raami tai jatkumo: uusia lääkkeitä tai hoitomuotoja tulee koko ajan. Tämä on työkalu, jolla takaamme potilaille mahdollisuuden yksilölliseen hoitoon, mutta tuloksia emme voi luvata. Jos löytyy yksikin uusi indikaatio nykyiselle syöpälääkkeelle, se on jo hyvä tulos.” 

Yhtä tärkeää tutkimuksessa on osoittaa, että geeniprofiloinnilla pystytään löytämään kaikista syövistä tiettyjä ominaisuuksia, jotka vaikuttavat hoitovalintoihin – sekä sellaisiin, jotka ovat jo standardihoitoa, mutta myös mahdollisesti muihin tutkimuksiin. 

Sekä Peltola että Kytölä toivovat, että laajoista geenikartoituksista tulee vielä rutiininomainen osa kaikkien syöpäpotilaiden hoitoa, kuten joissakin muissa sairauksissa jo on. Toistaiseksi kartoituksia pidetään liian kalliina. Finproven yksi tarkoitus onkin tuottaa lisää tietoa siitä, miten kartoitukset vaikuttavat: paljonko potilaat saavat lisää elinvuosia tai paljonko säästetään vähentämällä tehottomia hoitoja. 

Kytölä kertoo oman ajatuksensa hoitopolusta, jota hän on miettinyt pitkään. Siinä kaikista kiinteistä syövistä otettaisiin leikkauksen yhteydessä näyte, joka päätyisi genetiikan laboratorioon. 

”Meillä näytteet laitettaisiin kulkemaan saman laboratorioprotokollan läpi ja tehtäisiin mahdollisen laajat tutkimukset. Vasta kun tulokset on saatu ulos, katsottaisiin potilaan kliiniset tiedot ja yhdistettäisiin ne löydöksiin. Tämä olisi nykyistä tehokkaampi toimintamalli.” 

Lääkebyrokratian monet mutkat

Finproven tyyppisillä tutkimuksilla kierretään myös Suomen lääkekorvausjärjestelmän kankeutta, joka voi hankaloittaa hoitoa. Järjestelmän mukaan lääke saa aina ensin myyntiluvan tiettyyn sairauteen, johon se on todettu tehokkaaksi ja turvalliseksi hoidoksi. Jos sille löytyy uusia käyttökohteita, hyväksymisprosessi on käytävä aina uudelleen läpi. 

”Jos ei ole myyntilupaa eikä indikaatiota juuri siinä sairaudessa, mihin sitä käytetään, niin ei ole mahdollista saada korvattavuutta”, tiivistää Katriina Peltola. 

Finprovessa saadaan lääkeyritysyhteistyön ansiosta käyttöön sellaisia lääkkeitä, joilla on lääkeviranomaisten hyväksyntä jossain muualla. 

”Olemme tehneet tutkimussuunnitelmaan päivityksen. Alun perin mukana oli vain lääkkeitä, joilla on Euroopan alueen myyntilupa voimassa. Laajensimme tätä niin, että voi olla myös Yhdysvaltojen FDA:n tai Japanin lääkeviranomaisen hyväksymä lääke.” 

Myyntilupa on edellytys sille, että kalliiden uusien lääkkeiden hinnasta saa korvauksen. Tässä kohtaa sairaaloiden käyttämät lääkkeet ja apteekkien jakelemat lääkkeet menevät eri hyväksymistahoille. Apteekkilääkkeet hyväksyy hintalautakunta, sairaalalääkkeille on elin nimeltä Terveydenhuollon palveluvalikoimaneuvosto eli Palko.  

Nämä selvittävät tarkkaan, tuottavatko uudet lääkkeet tarpeeksi hyötyä potilaille verrattuna niiden hintaan, ja tässä kestää välillä kauan. Kahden putken järjestelmä voi myös johtaa erikoisiin tilanteisiin: esimerkiksi Euroopan lääkeviranomaisen hyväksymää yhdistelmähoitoa ei voi antaa potilaalle, mikäli korvattavuutta toiselle lääkkeelle ei ole apteekkijärjestelmän kautta myönnetty. 

”Suomen lääkelaki on laadittu 1960-luvulla eikä se minusta kaksikanavaisena palvele nykyaikaa. Esimerkiksi Tanskassa on käytössä malli, jossa kaikki lääkkeet menevät yhteen arviojärjestelmään. Meillä on myös sairaalakohtaista vaihtelua lääkkeiden käytössä, ja tavoitteena on yhtenäistää käytäntöjä.” 

Teksti: Heidi Hammarsten
Rinnakkain 3/2022